Semelhante à proteína 16 relacionada à autofagia 1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene ATG16L1. Esta proteína é caracterizada como uma subunidade do complexo ATG12- ATG5/ATG16 relacionado à autofagia e é essencialmente importante para a lipidação de LC3 (ATG8 [en]) e formação de autofagossomos. Este complexo localiza-se na membrana e é liberado imediatamente antes ou após a conclusão do autofagossomo. Além disso, a ATG16L1 parece ter outras funções independentes de autofagia, por exemplo, regulação do tráfego de membrana intracelular e inflamação. A autofagia em geral desempenha um papel crucial nas vias que levam à ativação da imunidade inata e adaptativa. É por isso que muitas proteínas relacionadas à autofagia, incluindo a ATG16L1, a sua expressão gênica e seu papel nas doenças autoimunes são estudadas em profundidade.
Função A autofagia é o principal sistema de degradação intracelular que entrega componentes citoplasmáticos aos lisossomos, e é responsável pela degradação da maioria das proteínas de vida longa e algumas organelas. Os constituintes citoplasmáticos, incluindo organelas, são sequestrados em autofagossomos de membrana dupla, que subsequentemente se fundem com lisossomos. A ATG16L1 é um componente de um grande complexo proteico essencial para a autofagia. Diversas proteínas que interagem com a ATG16L foram identificadas para revelar a sua função. Parece que a ATGL16L tem um papel importante não apenas na autofagia, mas também na xenofagia [en], por exemplo, durante uma infecção bacteriana, na apresentação de antígenos em células B humanas, reparo da membrana plasmática em fibroblastos embrionários de camundongos, secreção hormonal e na resposta de sedação induzida por álcool em Drosophila.
Estrutura A proteína ATG16L1 consiste em três domínios principais - a região N-terminal, que contém uma hélice alfa necessária para a ligação aos dobramentos de ubiquitina ATG5, uma região intermediária (domínio de espiral enrolada, CCD) e um domínio composto de sete repetições WD40 [en], que forma uma hélice β, encontrada na sua parte C-terminal. Polimorfismos e mutações nestes domínios são considerados como estando associados a diversas doenças. Devido aos modelos atuais, supõe-se que a ATG16L1 exista em complexos de cerca de 800 kDa que contêm ATG12-ATG5 e vários dímeros ATG16L1. Esses dímeros são compostos principalmente por uma região CCD da proteína e um sítio de ligação ATG5. A região intermediária é considerada essencial para a função da ATG16L1. Camundongos com deleções do CCD exibiram anormalidades fenotípicas, bem como fatalidade neonatal, embora nenhuma destas tenha sido observada no fenótipo de deleção da região WD40. Surpreendentemente, a superexpressão de CCD, bem como a deleção, leva à inibição da formação do autofagossomo.
Relevância clínica A ATG16L1 é expressa no cólon, nas células intestinais, nos leucócitos e no baço. Estudos recentes demonstraram que as mutações no gene ATG16L1 podem estar ligadas à doença de Crohn. Um polimorfismo de codificação no gene ATG16L1 é considerado um fator de risco para o desenvolvimento da doença de Crohn, bem como no ATG16L2. A ATG16L1 parece ser uma proteína essencial para o funcionamento das células-tronco intestinais, a estrutura morfológica das células intestinais e a via de exocitose de grânulos das células de Paneth em modelos animais. A invasão por bactérias leva ao recrutamento de ATG16L1 pelos receptores NOD1 [en] e NOD2. Isto resulta na autofagia de maneira independente de RIP2/NF-κB. Também é sabido que o NOD2 interage com ATG16L, ATG5 e ATG7 [en] e fornece resposta imune antibacteriana através da indução de autofagia e respostas de células T CD4+ específicas para o antígeno MHC de classe II [en]. Foi também demonstrado que níveis baixos de ATG16L1 resultam em menor formação do complexo ATG16L1-NOD2, que é crucial para a autofagia bacteriana no local de entrada da bactéria. A inibição da autofagia leva a uma sinalização NOD2 através da quinase RIP2 [en] e indução de respostas de citocinas. Isso promove um aumento na expressão do mRNA de citocinas pró-inflamatórias altamente potentes como a interleucina-1 beta [en] (IL-1β). A ATG16L1 também desempenha um papel nas infecções virais. Através da autofagia, as partículas virais são entregues na via de degradação do lisossomo e interrogadas com um tipo específico de receptor de reconhecimento de padrão para iniciar a expressão do interferon tipo I (IFN-I) e a eliminação viral. Curiosamente, o complexo ATG5-ATG12/ATG16L1 regula negativamente a via do receptor semelhante ao RIG-I e a expressão do IFN-I. Um camundongo com uma deleção em um desses genes parece ser resistente à replicação viral. É muito provável que se deva a uma superexpressão não regulada de IFN-I, que interfere com o ciclo de vida do vírus. A ATG16L2 é uma proteína relacionada, que também é altamente conservada (ambas ATG16L1 e 2 partilham 94 e 83% de identidade de sequência). Demonstrou-se que as alterações na expressão da ATG16L2 estão correlacionadas com a Esclerose Múltipla (EM) e podem ser usadas como um biomarcador sérico da doença e especificamente para a predição das taxas de recaída. Curiosamente, a expressão do mRNA da ATG16L2 estava significativamente reduzida (cerca de 4 vezes menor) nas células T isoladas do sangue periférico de pacientes com EM em comparação com os controles saudáveis da mesma idade, o que pode refletir a sua ativação anormal.
Referências
Leitura adicional
Ligações externas Localização do genoma humano ATG16L1 e página de detalhes do gene ATG16L1 no UCSC Genome Browser. Este artigo incorpora texto da United States National Library of Medicine, que está em domínio público.